Un equipo de científicos del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT, el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Instituto Broad del MIT y Harvard presentaron recientemente un atlas molecular sistemático de la vasculatura del cerebro humano y sus cambios en la enfermedad de Alzheimer (EA) en seis regiones del cerebro, en un artículo publicado en Nature Neuroscience.

Según la Clínica Mayo, la enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral que empeora con el tiempo. Se caracteriza por cambios en el cerebro que derivan en depósitos de ciertas proteínas. Esto hace que este órgano se encoja y que las neuronas cerebrales, a la larga, mueran. Es la causa más común de demencia, un deterioro gradual en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las habilidades sociales.

El deterioro de la función de la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) se ha asociado durante mucho tiempo con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson y la esclerosis múltiple. Sin embargo, los fundamentos moleculares y celulares de la desregulación de BBB aún siguen sin definirse, particularmente en la resolución de una sola célula en múltiples regiones del cerebro.

Un mapa del cerebro

Estudiando las complejidades de la materia gris, los investigadores crearon un atlas molecular de la vasculatura del cerebro humano a través de 428 donantes, incluidos 220 diagnosticados con Alzheimer y 208 controles. Caracterizaron más de 22.514 células vasculares de seis regiones cerebrales diferentes, midiendo la expresión de miles de genes para cada célula. Los conjuntos de datos resultantes revelaron cambios significativos en la expresión génica en diferentes regiones del cerebro y marcados contrastes entre las personas que padecen EA y las que no.

“El desarrollo de la terapia del Alzheimer enfrenta un obstáculo importante: las alteraciones cerebrales comienzan décadas antes de que los signos cognitivos hagan su aparición, momento en el cual podría ser demasiado tarde para intervenir de manera efectiva”, comenta Manolis Kellis, investigador principal de MIT CSAIL y profesor de ingeniería eléctrica e informática. “Nuestro trabajo traza el terreno de los cambios vasculares, uno de los primeros marcadores de la enfermedad de Alzheimer, en múltiples regiones del cerebro, proporcionando un mapa para guiar las investigaciones biológicas y terapéuticas antes de la progresión de la enfermedad”.

Kellis es el coautor principal del estudio, junto con el profesor del MIT Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower y profesor en el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas.

Diferentes tipos de células

La vasculatura del cerebro y cada parte del cuerpo están compuestos por millones de células, todas comparten el mismo código de ADN, pero cada una expresa un subconjunto diferente de genes que define sus roles funcionales y tipos de células distintas. Utilizando las distintas firmas de expresión génica de diferentes células cerebrovasculares, los investigadores distinguieron 11 tipos de células vasculares.

Estos incluían células endoteliales que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos y controlan qué sustancias pasan a través de la BHE; pericitos que envuelven los vasos pequeños y brindan apoyo estructural y control del flujo sanguíneo; células musculares lisas que forman la capa intermedia de los vasos grandes y cuya contracción y relajación regula el flujo sanguíneo y la presión; los fibroblastos que rodean los vasos sanguíneos y los mantienen en su lugar, y las arteriolas, las vénulas y las venas capilares, responsables de las diferentes etapas del intercambio de oxígeno en la sangre.

La abundancia de estos tipos de células vasculares difería entre las regiones del cerebro, con regiones neocorticales que mostraban más células endoteliales capilares y menos fibroblastos que las regiones subcorticales, destacando la heterogeneidad regional de la BHE.

Las responsables del cambio

Armados con estas anotaciones, la siguiente fase de los investigadores fue estudiar cómo cambia cada uno de estos tipos de células en la EA, revelando 2676 genes cuyos niveles de expresión se modifican significativamente. Descubrieron que las células endoteliales capilares, responsables del transporte, la eliminación de desechos y la vigilancia inmunológica, mostraban la mayoría de los cambios en la EA, incluidos los genes involucrados en la eliminación de la beta amiloide, una de las características patológicas de la EA, lo que brinda información sobre las posibles implicaciones mecánicas de la EA.

Otros procesos desregulados incluyeron la función inmune, la homeostasis de la glucosa y la organización de la matriz extracelular, todos compartidos entre múltiples tipos de células vasculares, y también cambios específicos de tipos de células.

La regulación de la detección de insulina y la homeostasis de la glucosa en particular sugirió conexiones importantes entre el transporte de lípidos y el Alzheimer regulado por la vasculatura y las células de la barrera hematoencefálica, lo que podría ser prometedor para nuevas pistas terapéuticas.

“La secuenciación de ARN de una sola célula proporciona un microscopio extraordinario para observar la intrincada maquinaria de la vida y ‘ver’ millones de moléculas de ARN llenas de actividad dentro de cada célula”, dice Kellis. “Este nivel de detalle era inconcebible hace solo unos años, y los conocimientos resultantes pueden ser transformadores para comprender y combatir enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas complejas”, agregó.

El rol de la genética

Los genes no actúan por capricho, y tampoco lo hacen solos. Los procesos celulares están gobernados por un elenco complejo de reguladores, o factores de transcripción, que dictan qué grupos de genes deben activarse o desactivarse en diferentes condiciones y tipos de células. Estos reguladores son responsables de interpretar nuestro genoma, el ‘libro de la vida’, y convertirlo en la miríada de distintos tipos de células en nuestro cuerpo y cerebro. Estos reguladores pueden ser responsables cuando algo sale mal y también críticos para arreglar las cosas y restaurar estados celulares saludables.

Con miles de genes que muestran niveles de expresión alterados en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores luego buscaron a los posibles autores intelectuales detrás de estos cambios. Preguntaron si las proteínas de control regulatorio comunes se dirigen a numerosos genes alterados, lo que puede proporcionar objetivos terapéuticos para restaurar los niveles de expresión de un gran número de genes objetivo. De hecho, encontraron varios “controladores maestros” de este tipo, involucrados en la regulación de la diferenciación endotelial, la respuesta inflamatoria y el estado epigenético, lo que proporciona puntos de intervención potenciales para objetivos farmacológicos contra la EA.

Un problema de comunicación

Las células no funcionan de forma aislada; más bien, dependen de la comunicación entre sí para coordinar los procesos biológicos. Esta comunicación intercelular es particularmente compleja dentro de la diversidad celular del cerebro, dados los muchos factores involucrados en la detección, la formación de la memoria, la integración del conocimiento y la conciencia.

En particular, las células vasculares tienen interacciones complejas con las neuronas, la microglía y otras células cerebrales, que adquieren una mayor importancia durante los eventos patológicos, como en la enfermedad de Alzheimer, donde la desregulación de esta comunicación celular puede contribuir a la progresión de la enfermedad.

Los investigadores encontraron que las interacciones de las células endoteliales capilares con las neuronas, la microglía y los astrocitos aumentaron mucho en la EA, mientras que las interacciones en la dirección inversa, de las neuronas y los astrocitos con las células endoteliales capilares, disminuyeron en la EA. Esta asimetría podría proporcionar pistas importantes para posibles intervenciones dirigidas a la vasculatura y específicamente a las células endoteliales capilares, con amplios impactos positivos finales en el cerebro.

“La dinámica de las interacciones de las células vasculares en la EA proporciona un punto de partida para las intervenciones cerebrales y posibles nuevas terapias”, dice Na Sun, estudiante de posgrado de EECS y primer autor del estudio. “Como la barrera hematoencefálica evita que muchas drogas influyan en el cerebro, tal vez podríamos manipular la barrera hematoencefálica en sí misma y dejar que transmita las señales al resto del cerebro. Nuestro trabajo proporciona un modelo para las intervenciones de la vasculatura cerebral en la enfermedad de Alzheimer, al desentrañar cómo la comunicación celular puede mediar el impacto de las variantes genéticas en la EA”, añadió.

La aparición de enfermedades en nuestros cuerpos (y en nuestros cerebros) está determinada por una combinación de predisposiciones genéticas y exposiciones ambientales. En el nivel genético, la mayoría de los rasgos complejos están formados por cientos de minúsculas alteraciones de secuencia, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), la mayoría de los cuales actúan a través de cambios sutiles en los niveles de expresión génica.

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No importa cuán sutiles puedan ser sus efectos, estos cambios genéticos pueden revelar los contribuyentes causales de la enfermedad, lo que puede aumentar en gran medida la posibilidad de éxito terapéutico para los genes diana respaldados genéticamente, en comparación con los objetivos que carecen de respaldo genético.

Para comprender cómo podrían actuar las diferencias genéticas asociadas con el Alzheimer en la vasculatura, los investigadores buscaron conectar los genes que mostraban una expresión alterada en el Alzheimer con regiones genéticas asociadas con un mayor riesgo de esta enfermedad a través de estudios genéticos de miles de personas. Vincularon las variantes genéticas (SNP) con genes objetivo candidatos utilizando tres líneas de evidencia: proximidad física en el genoma plegado tridimensional, variantes genéticas que afectan la expresión génica y actividad correlacionada entre regiones reguladoras distantes y genes objetivo que se activan y desactivan.

Esto dio como resultado 125 regiones genéticas, donde las variantes genéticas asociadas con el Alzheimer se vincularon con genes con patrones de expresión interrumpidos en la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que podrían mediar estos efectos genéticos causales y, por lo tanto, pueden ser buenos candidatos para la orientación terapéutica.

Algunos de estos éxitos pronosticados fueron directos, donde la variante genética actuó directamente sobre un gen cercano. Otros fueron indirectos, cuando la variante genética afectó la expresión de un regulador, que luego influyó en la expresión de sus genes objetivo. Y aún se predijo que otros serían indirectos a través de redes de comunicación célula-célula.

Genes y deterioro cognitivo

Si bien la mayoría de los efectos genéticos son sutiles, tanto en el Alzheimer como en casi todos los trastornos complejos, existen excepciones. Una de ellas es FTO en la obesidad, que aumenta el riesgo transitar esta afección en una desviación estándar. Otro es la apolipoproteína E (ApoE) en la enfermedad de Alzheimer, donde el alelo E4 versus E3 aumenta el riesgo más de 10 veces para los portadores de dos alelos de riesgo, aquellos que heredaron una copia “desafortunada” de cada padre.

Con un tamaño de efecto tan fuerte, los investigadores luego preguntaron si los portadores de ApoE4 mostraban cambios específicos en las células vasculares que no se encontraban en los portadores de ApoE3. De hecho, encontraron cambios en la abundancia asociados con el genotipo ApoE4, con células endoteliales capilares y pericitos que mostraban una extensa regulación a la baja de los genes de transporte.

Esto tiene implicaciones importantes para los tratamientos potencialmente preventivos dirigidos al transporte en los portadores de ApoE4, especialmente dadas las funciones de transportador de colesterol de ApoE y el papel cada vez más reconocido del metabolismo de los lípidos en la enfermedad de Alzheimer.

“Descubrir estos genes diferenciales nos da una idea de cómo pueden estar implicados en el deterioro o disfunción de la barrera protectora del cerebro en pacientes con Alzheimer, arrojando luz sobre las raíces moleculares y celulares del desarrollo de la enfermedad”, afirmó Kellis.

Y agregó: “También abren varias vías para el desarrollo terapéutico, lo que sugiere un futuro en el que estos puntos de entrada podrían aprovecharse para nuevos tratamientos contra el Alzheimer dirigidos directamente a la barrera hematoencefálica. La posibilidad de ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad es realmente emocionante”.

Traducir estos hallazgos en terapias viables será un viaje de exploración, que exigirá ensayos preclínicos y clínicos rigurosos. Para llevar estas terapias potenciales a los pacientes, los científicos deben comprender cómo dirigirse a los genes desregulados descubiertos de manera segura y eficaz, y determinar si la modificación de su actividad puede mejorar o revertir los síntomas de la EA, lo que requiere una amplia colaboración entre médicos e ingenieros.

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