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La inmunización parcial, ¿tienta al virus a fortalecerse?

En base a la observación de una señal de eficacia después de la dosis inicial y antes de la dosis de refuerzo de la vacuna se ha propuesto (y adoptado como política en el Reino Unido, entre otros países) que la segunda dosis de refuerzo se suspenda durante varios meses (REUTERS) (POOL/)

El desarrollo extraordinariamente rápido de regímenes de vacunas de ARNm de SARS-CoV-2 de refuerzo primario y 2 dosis con excelente eficacia (~ 95%) es un hito clave en la pandemia de COVID-19. Estas vacunas de ARNm proporcionarán una herramienta importante para proteger contra enfermedades graves y la muerte.

En los ensayos clínicos de Fase 3, las dosis de vacuna de ARNm de refuerzo y de refuerzo se administraron con 21 o 28 días de diferencia, y la gran mayoría del período de seguimiento se produjo después de la dosis de refuerzo. No obstante, en base a la observación de una señal de eficacia después de la dosis inicial y antes de la dosis de refuerzo se ha propuesto (y adoptado como política en el Reino Unido, entre otros países) que la segunda dosis de refuerzo se suspenda durante varios meses. Esto permitiría que más personas recibieran un régimen de vacuna “de primera calidad” en los primeros meses del lanzamiento de la vacuna. Los argumentos se reúnen en un documento realizado por The Rockefeller University (EEUU) y publicado por la Universidad de Oxford.

El primer conjunto de argumentos se centra en la evidencia de la efectividad, o la falta de ella, para la vacunación de ARNm del SARS-CoV-2 de primera calidad. La supuesta eficacia solo se basa en un pequeño número de infecciones que se produjeron durante un período de tiempo extremadamente corto (~ día 12 a ~ día 21 o 28) entre la primera aplicación y el refuerzo. “Simplemente no sabemos si los destinatarios exclusivos principales estarán protegidos después del día 21 o 28 -explica Paul Bieniasz, profesional del Laboratorio de Retrovirología de Rockefeller University, New York, a cargo del documento-; esto no se ha probado en ningún ensayo clínico y las afirmaciones sobre la eficacia más allá del día 21-28 son especulativas”.

Un beneficio importante de las vacunas más eficaces, y un concepto que subyace a la inmunidad “colectiva”, es que las vacunas protegen no solo al receptor, sino también a sus contactos posteriores. En la actualidad, se está evaluando el grado en el que los receptores de la vacuna de ARNm reforzada con 2 dosis de refuerzo primario se infectan de forma asintomática y permiten la transmisión progresiva.

“Básicamente, no tenemos información sobre la capacidad de los destinatarios exclusivos para terminar o continuar las cadenas de transmisión”, confirma el especialista. Cuanto más sólida sea la inmunidad en un individuo vacunado y expuesto al SARS-CoV-2, es menos probable que experimente una enfermedad o represente un peligro de transmisión para los contactos. Es probable que los anticuerpos neutralizantes sean un componente importante de la respuesta inmune protectora provocada por las vacunas contra el SARS-CoV-2. Con la vacunación de ARNm de 2 dosis, se obtienen títulos altos de anticuerpos neutralizantes, hasta 50 veces más altos que con una dosis.

¿Diluyendo una aplicación?

Un segundo conjunto de argumentos se basa en la posibilidad de que la dosis única solo acelere la erosión de la potencia de la vacuna (REUTERS)
Un segundo conjunto de argumentos se basa en la posibilidad de que la dosis única solo acelere la erosión de la potencia de la vacuna (REUTERS) (EDGARD GARRIDO/)

Un segundo conjunto de argumentos se basa en la posibilidad de que la dosis única solo acelere la erosión de la potencia de la vacuna. “La lenta velocidad a la que se ha observado que evolucionan las poblaciones de SARS-CoV-2 es en parte atribuible a una fidelidad de replicación relativamente alta -indica Bieniasz-. Sin embargo, la ingenuidad inmunológica de la población huésped humana y la consiguiente escasez de presión selectiva inmunitaria es también un factor central”.

Un corolario de este escenario es que los ensayos de vacunas completados hasta la fecha se han llevado a cabo en un contexto en el que el desafío natural del coronavirus está bien adaptado genéticamente a la vacuna, condiciones ideales para observar la máxima eficacia posible de la vacuna. Una consecuencia menos apreciada, pero importante, de la propagación incontrolada del SARS-CoV-2 en algunos países, es la generación de enormes poblaciones virales. “Aunque la presión selectiva sobre las poblaciones que circulan naturalmente no ha sido obvia, claramente ha habido una acumulación significativa de diversidad genética -observa el especialista-. A partir de estas grandes poblaciones virales, en las últimas semanas han surgido variantes del SARS-CoV-2 asociadas con un número de casos en rápido aumento. Estas variantes tienen sustituciones convergentes y, por lo tanto, probablemente funcionalmente importantes en el dominio de unión al receptor (RBD) de la glicoproteína de pico”.

Se ha detectado que ciertas sustituciones (K417N / T, E484K y N501Y) confieren un alto nivel de resistencia a anticuerpos neutralizantes específicos de RBD comúnmente provocados y pueden implicar un cambio significativo en la sensibilidad al plasma policlonal convaleciente o vacunado. “Es muy probable que estas variantes representen los primeros pasos de la deriva antigénica en el SARS-CoV-2 -dice Bieniasz-. Se desconoce el grado en que estas emergentes podrían erosionar la eficacia de la vacuna, pero dado que resisten anticuerpos comunes y aparecieron como inmunidad acumulada en poblaciones de hospedadores, existe una posibilidad significativa de que lo hagan”. En este sentido, impulsar una respuesta inmune preparada no solo aumenta los niveles, sino también la afinidad de los anticuerpos por sus objetivos, a través de una mutación somática. “En particular, la adquisición de éstas permite que algunos anticuerpos neutralicen las variantes del SARS-CoV-2 que de otro modo escaparían de la neutralización por sus ancestros de anticuerpos cercanos a la línea germinal”, se cita en el documento.

Alerta mutaciones

¿Cuál será la eficacia de una sola dosis de ARNm en los receptores de la vacuna principal únicamente después de los 21-28 días, particularmente si es nueva, resistente a anticuerpos? (REUTERS)
¿Cuál será la eficacia de una sola dosis de ARNm en los receptores de la vacuna principal únicamente después de los 21-28 días, particularmente si es nueva, resistente a anticuerpos? (REUTERS) (HENRY NICHOLLS/)

Un sustrato clave para la amplificación y posterior adquisición de resistencia de anticuerpos en poblaciones virales son los huéspedes en los que se aplica suficiente presión inmunológica para que las mutaciones de resistencia confieran una ventaja selectiva, pero en los que existe inmunidad insuficiente para prevenir la transmisión posterior de esas variantes. “La generación de individuos parcialmente inmunes, utilizando estrategias de vacunación de primera en millones, corre el riesgo de generar tales poblaciones de huéspedes -explica Bieniasz-. Hacerlo en el contexto de una infección altamente prevalente por SARS-CoV-2 maximiza la oportunidad para que las poblaciones virales encuentren huéspedes parcialmente inmunes y se adapten para evadir los anticuerpos. Si bien la deriva antigénica, impulsada por la vacuna y/o la inmunidad natural del huésped, con el tiempo, inevitablemente erosionará la potencia de las vacunas actuales, los enfoques de solo una dosis a nivel de toda la población pueden acelerar ese proceso”.

Hay muchas incógnitas: ¿cuál será la eficacia de una sola dosis de ARNm en los receptores de la vacuna principal únicamente después de los 21-28 días, particularmente si es nueva, resistente a anticuerpos? ¿Es posible que dominen las variantes más transmisibles del SARS-CoV-2? ¿Se enriquecerán aún más las nuevas variantes de deriva antigénica y cómo evolucionarán aún más en poblaciones de huéspedes con vacunación de primera calidad y títulos bajos de anticuerpos? ¿Las variantes de “reemplazo” únicas dominarán las poblaciones globales de SARS-CoV-2 o surgirán variantes múltiples? ¿En qué medida los regímenes de vacunación de una aplicación versus de refuerzo reducirán el número de huéspedes susceptibles y romperán las cadenas de transmisión? ¿Debería tenerse en cuenta la mitigación de la aparición de la resistencia al anticuerpo del SARS-CoV-2, cuando hay tantas incógnitas cruciales?

“En última instancia -indica Bieniasz-, en el momento de redactar este artículo, simplemente no tenemos información suficiente para conocer la forma óptima de aplicar las dosis de vacuna disponibles. Aunque existe incertidumbre, los argumentos clave en contra de retrasar la administración de dosis de refuerzo de la vacuna de ARNm son, en última instancia, más poderosos”.

El documento concluye con que no hay evidencia de la eficacia de una vacuna de ARNm de dosis única después de 21 o 28 días, y hay razones importantes para pensar que la eficacia observado en los primeros puntos de tiempo disminuirá. Los individuos vacunados únicamente con una vez pueden crear un grupo de millones de huéspedes con inmunidad incompleta que permitan la transmisión progresiva del SARS-CoV-2, impulsando la selección de variantes cada vez más resistentes a los anticuerpos.

“En última instancia -finaliza-, no creo que se deban utilizar vacunas altamente eficaces en regímenes alterados y no probados que pueden no serlo y correr el riesgo de acelerar su obsolescencia”.

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